“研究发现树突状细胞对于免疫治疗的关键性作用”

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科学技术日报记者支付莉莉

3月11日，美国《科学》杂志副刊《科学转化医学》(《科学转化医学》)公布了肿瘤免疫治疗机制的最新进展，首次表明树突状细胞在pd-l1抑制剂中对临床抗肿瘤治疗的重要作用和机制 研究人员表示，此次发现证实树突状细胞在免疫治疗，特别是pd-l1中发挥了重要作用，对今后临床上患者的筛查和联合用药指导具有积极意义。

该研究的通讯作者徐伟博士是信达生物制药集团新药生物转化医学副总裁，通过研究小组和体外细胞实验模拟了树突状细胞在pd-l1抗体结合后诱导抗原特异性t细胞活动增殖的机制。 更重要的是，在两个重要的临床试验中发现肾癌和非小细胞肺癌患者在治疗前的肿瘤组织中高表达树突状细胞的相关基因与临床疗效(总成活率)呈正相关。 该杂志资深主编pujanandez分发了“免疫检查点抢夺游戏”的评论副本，指出“树突状细胞膜上pd-l1/ b7.1的相互结合性对治疗pd-l1有很深的免疫学和临床指导价值。 「

年初的pd-1药物上市以来，pd-1/pd-l1途径的抑制剂已经在临床抗肿瘤治疗上取得了革命性的突破。 这些药物都通过特异阻断导致t细胞表面肿瘤免疫耐受的pd-1/程序性死亡受体配体1途径，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性来治疗肿瘤。 临床上，pd-1/pd-l1通路抑制剂在广域肿瘤科效果较好，但总体上只有10-30%的患者可以在临床上受益。 预先判断具有什么生物学特性的患者用药后能控制肿瘤的生长一直是未解决的科学问题。

用这种抗体阻断pd-1和pd-l1，去除t细胞的“刹车”，重新激活t细胞的免疫力，消灭肿瘤，是完全以t细胞为中心的结构。 所以，有人合理认为，患者肿瘤首先表达pd-l1蛋白，只有用pd-1/pd-l1抑制剂才能有效。 事实也显示出同样的效果——患者pd-l1表达越高，临床疗效越好。 但后来发现，一些pd-l1阴性的患者在临床上也取得了良好的疗效，pd-l1阳性的患者也只是部分临床利益。 这些数据表明，pd-1/pd-l1抑制剂中存在其他未发现的免疫机制。

这次研究的成果揭开了给人们留下上述问题的面纱。 研究拷贝表明，pd-l1有pd-1和b7.1两个配体，b7.1是髓系细胞，特别是树突状细胞( dendritic cells )上重要的共刺激配体。 树突状细胞的b7.1能与t细胞的cd28受体结合是获得t细胞功能活动的重要步骤。 该研究表明，患者肿瘤中树突状细胞表达pd-l1和b7.1，pd-l1的表达量比b7.1的表达量至少高20倍以上。 这两个分子在树突状表面相互结合，大量的pd-l1“嵌入”b7.1到细胞膜，b7.1没有机会结合t细胞上的cd28，也就是说抗原提呈细胞失去了激活t细胞的能力。 患者采用pd-l1抗体时，一些抗体可以与树突状细胞上的pd-l1结合，阻断pd-l1和b7.1的相互结合和包埋，释放b7.1，再次与t细胞上的cd28结合，形成较强的免疫突触( immune synapse )

作者通过体外细胞实验模拟树突状细胞结合pd-l1抗体后诱导抗原特异性t细胞活化增殖的机制，更重要的是在两个重要临床试验中发现肾癌和非小细胞肺癌的患者在治疗前的肿瘤组织中树突状细胞的相关基因和临床疗效(总成活率)呈正相关性。

该拷贝的另一个重要影响是，pd-1和pd-l1在肿瘤微环境中的业务原理略有不同，但没有证据表明，pd-l1在激活树突状细胞方面的附加功能，导致整个免疫激活途径优于pd-1。 但是，这一新发现导致了我们能否联合pd-1和pd-l1为临床带来更有效的协同增效的想法。

据介绍，信达生物在研项目ibi318是基于这种新机制设计的pd-1/ pd-l1双重特异性抗体。 然后通过将具备阻断pd-1/ pd-l1恢复t细胞杀伤活性三大功能的pd-l1阳性肿瘤细胞与pd-1阳性t细胞交联，形成近距离免疫突触， 使t细胞获得直接杀伤肿瘤细胞的功能③如该“细胞转换医学”的建议，通过阻断树突状细胞上pd-l1/b7.1的相互结合，释放b7.1共同刺激t细胞，促进肿瘤抗原提示，从而导致肿瘤抗原提示 据悉，ibi318作为世界首个pd-1/ pd-l1双重特异性抗体，正在中美两地进行临床ⅰ期试验。