“用基因“魔剪”对抗恶性肿瘤，新研究初步证实可行”

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陈振鹏科技日报记者盛利

日前，《自然医学》在线发表了世界上首个用于治疗crispr肿瘤的人体ⅰ期临床试验结果。 该研究对象为晚期非小细胞肺癌患者，利用“魔剪”技术注射非小细胞肺癌患者t细胞的pd-1基因，然后放回患者体内展开治疗。

在第三代基因中，绰号“魔剪”的crispr/cas9基因技术被广泛应用于各种临床研究。 此次发表的研究论文进一步证实了crispr基因在肿瘤治疗行业的可行性。

crispr/cas9是用于检索、剪切和置换dna特定序列的特殊dna剪切系统。 与以前流传的限制性内切酶相比，可以识别多个不同的dna位点，相当于“可调节的分子剪刀”。 此次ⅰ期临床试验不仅验证了基因细胞应用于人体的安全性问题，还以该方案在个性化精准治疗中的可行性和安全、可行性为前提，进一步探索了能否注意到靶基因的效果。

这个临床实验到底是在什么背景下展开的？ 具体是怎么实施的？ 效果怎么样，什么时候能进入临床应用？ 前几天，科技日报记者采访了行业相关专家。

接受pd-1单抗启发筛选患者是一大课题

化疗、放疗等常规肿瘤治疗手段多为“杀敌1000人，自身损失800”，对人体免疫系统造成较大损伤。

随着pd-1单抗药在年底上市，癌症患者似乎可以通过与pd-1蛋白结合阻断信号通路，防止肿瘤细胞诱导的免疫细胞程序性死亡，彻底破坏肿瘤细胞诱导的免疫耐受“阴谋”。 但是，这种pd-1单抗需要持续向患者注射以阻止癌细胞的增殖，整体上也存在价格高等弊端。 “从当时的价格来看，人均年消费额达到了90万元到120万元。 ”。 上述论文据第一作者、成都美杰小区企业首席科学家邓涛介绍，那时pd-1单抗药在国内还没有仿制药，也无法合法进口。

随着肿瘤免疫治疗和细胞治疗时代的开启，急需开发创新的细胞生物治疗技术和产品，成为肿瘤患者和临床专家的共同期待。 那么，不能用最先进的基因技术直接删除t细胞上的pd-1基因吗？ 邓涛表示，小组研究认为，该构想可能与pd-1单抗药物治疗有同工之效，如果能部分形成免疫记忆细胞，治疗将更加彻底，随着未来规模化生产，价格也可能会比较可控。

此次全球首个用于crispr肿瘤治疗的人体ⅰ期临床试验，是由四川大学华西医院的鲁铀教授课题组和产品开发方面的邓涛团队合作完成的。 邓涛向记者介绍说，在ⅰ期临床试验起步初期，没有任何先例，其中只有达到国际新药标准所要求的最少11例患者的目标，研究小组摸索了两年。 “最大的挑战之一是对患者进行筛选。 ”小组成员、美杰小区技术负责人喻堃博士表示，入组患者至少需要满足两个条件:第一，必须是标准一线、二线、三线治疗无效的晚期患者。 第二，肿瘤细胞有pd-1靶基因的表达。

“细胞还没有培养到足够数量，就有人“行走”的患者也有”邓涛说，团队年年中到年底，都按照标准的ⅰ期临床试验要求进行数据解决，最终呈现出完善的ⅰ期临床试验结果。

6个环节分离实验t细胞进行“武装”

如果患者免疫功能良好，肿瘤就不可怕。 癌细胞通过免疫监测功能被识别、抑制和清除，即使存在于少数体内，患者也能与其“和谐共处”。 然而，如果“狡猾”的癌细胞突破人体免疫细胞的防线，大幅转移增殖，就很难被“消灭”。 从某种角度来说，基因t细胞治疗是“武装”人体卫士免疫细胞，发挥免疫杀伤作用，调控肿瘤生长，清除癌细胞。

那么，在这个临床试验中，基因技术具体是如何实施的呢？ 此次研究试验的实施流程主要包括患者筛选、采血、成分分离( t细胞提取)、基因提取、工程化扩增以及第三方检测、人体送回等6个环节。

邓涛比如抽血环节，通常会抽50—100毫升的外周血，配送到相关gmp (符合优良制造规范要求)的清洁细胞实验室。 作为基因的一部分，研究人员利用“魔剪”技术切出pd-1基因，重新结合，消除pd-1基因的蛋白表达。 作为工程化扩增的一环，需要在gmp实验室对t细胞进行大规模扩增、相关基因和细胞质量控制检测。 另外，在后面的t细胞送到第三方信息平台进行检测，明确安全无污染的放回人体的环节，必须将合格的细胞产品送到glp (优良实验室规范的简称)病房，严密监视下次送到患者体内。

“在临床试验的操作过程中，不同患者采取的治疗方案不同，在比较重症患者的监护、治疗方面，往往需要采取更多复杂的综合方案。 ”。 譬如说，这是因为晚期重症患者的免疫细胞比较脆弱，t细胞的成活率、扩增更困难，需要越来越多的心血和更合适的技术。