“肿瘤细胞有两种“死法”，中国科学家详处理定因子”

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科学技术日报记者张佳星

人与死神的战争在癌症患者身上被比喻为t细胞和肿瘤细胞的战争。

t细胞是机体杀死肿瘤细胞最重要的战士，但肿瘤细胞占优势后，会瘫痪，使t细胞沉默，“解除武装投降”，让t细胞识别肿瘤而战斗。 人们将诱导开关car“安装”在t细胞上，然后放回体内。

年美国fda批准了商品名为kymriah和yescar ta的cart细胞治疗b淋巴细胞白血病。 但car-t治疗会引起非常严重的炎症风暴，学名为炎症因子释放综合征，更明显的是，car-t治疗效果越好，这场炎症风暴越强、过强的炎症风暴就越能直接导致患者死亡。

迄今为止，医学界尚未能阐明car-t治疗引起炎症、风暴的免疫机制。 通过机制找到比较有效的干预手段，成为细胞治疗行业的重大科学问题。

在美国东部时间1月17日，《科学免疫学》(《科学免疫学》)杂志发表了一篇名为《Gasdermine-Mediatedtargetcellpyroptosisbycarceltrige》的研究论文。 论文对car-t细胞攻击血液癌细胞的攻击方法、结果等进行了一系列研究，提供了清晰的显微图像，首次解锁car-t细胞引起了“风暴”的全过程。

肿瘤细胞居然有两种“死法”

黄波团队通过对比分解发现，人工改造的car—t细胞引起了肿瘤细胞的肿胀分解死亡，即焦死。 天然t细胞杀伤肿瘤细胞会使细胞越来越固缩，即凋亡。 两者的差异会引起体内巨噬细胞完全不同的反应。 破裂释放的物质会强烈激活巨噬细胞释放大量炎症因子，引起患者体内炎症风暴。

论文第一作者、中国医学科学院基础医学研究所刘玉英副研究员向科技日报记者表示，car-t细胞是人工改造的t细胞，其杀伤肿瘤细胞会引起肿瘤细胞的肿胀分解，医学上称该细胞的死亡方法为焦死。 但是，体内天然的t细胞杀伤肿瘤细胞不发生细胞肿胀，反而使细胞越来越固缩，医学上称为凋亡。 焦死和细胞凋亡的本质区别是前者发炎，是病理过程。 凋亡是细胞正常的死亡形式，是生理过程，不发炎。

肿瘤细胞在烧焦死亡之前会变成大泡沫

诱杀(诱杀)还是格斗( bottom )由关键系数的数量决定

随后，黄波团队深入解析了两种死亡方法背后的机制。 t细胞要杀伤肿瘤细胞，首先要释放两种蛋白质作为“炮火”。 穿孔素在肿瘤细胞的表面开孔，颗粒酶通过孔进入肿瘤细胞内，开始死亡过程。 穿孔素和颗粒酶的数量决定了肿瘤细胞是肿胀死亡还是固缩死亡。 穿孔素和颗粒酶含量少时，t细胞杀死肿瘤细胞像“诱杀”，过量类似“弹杀”，引起肿瘤细胞“过激反应”肿胀死亡。

“在t细胞上安装car，不仅可以起到诱导作用，还可以在撞到癌细胞时瞬间激活t细胞，表现出‘杀伐果敢’释放出更多的穿孔素和颗粒酶。 ”。 刘玉英说，小组用原子力显微镜的方法拍摄了穿孔素破坏癌细胞的洞的图像。

黄波团队的研究表明，活化的car-t细胞释放的穿孔素和颗粒酶的数量远远大于自然的t细胞释放的量。 这个量的差异在于肿瘤细胞内诱导焦死的分子，英文名为gasdermin e，被大量激活，这个分子在细胞膜表面有效地开孔，细胞外的液体进入细胞内，使car细胞攻击的肿瘤细胞走向焦死。

中国科学院基础医学研究所黄波队

阻断炎症风暴有“捏手”

细胞内含有很多分子，释放后会刺激免疫细胞释放炎症因子。 巨噬细胞是机体专属的吞噬细胞，不仅吞噬侵入体内的病原菌，也吞噬自身老化的细胞和细胞碎片。 不仅如此，巨噬细胞还极易被激活，释放出多种促炎症因子。 这些促炎因子作用于毛细血管，血管扩张(红)、血管通透性增加、血液漏出(肿)，同时周围细胞代谢加速、发热增加(热)，促炎因子作用于神经末梢而产生疼痛，是众所周知的炎症红肿、热痛的表现

黄波小组的研究表明，car t细胞对肿瘤细胞的焦死，导致细胞内能量分子atp大量释放，atp强烈激活巨噬细胞，巨噬细胞大量释放细胞因子，引发机体炎症风暴。

使用小鼠模型，黄波团队可以干扰上述几个环节，阻断炎症风暴的发生。 机理的阐明，为阻断炎症风暴提供了有力的“旋钮”。